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王麟课题组与德国团队合作发现核苷类似物Bemnifosbuvir强效抑制戊型肝炎病毒复制

戊型肝炎病毒（HEV）感染加重了全球病毒性肝炎的疾病负担，尤其对免疫功能低下者（如器官移植受者）构成重大威胁，他们感染HEV后大部分会发展为慢性肝炎并快速进展为肝硬化。然而，目前针对慢性戊肝的治疗方案极为有限，临床上常用利巴韦林和聚乙二醇干扰素-α，但常伴有疗效不佳、副作用明显及耐药等问题出现。因此，开发安全、高效的抗HEV特异性药物是亟待解决的重要科学问题。

近日，51直播 病原生物学系王麟课题组与德国海德堡大学Viet Loan Dao Thi博士团队、德国波鸿鲁尔大学Eike Steinmann教授团队合作，在消化肝病领域学术期刊Gut（IF="26.2）上发表了题为“Nucleotide analogue bemnifosbuvir inhibits hepatitis E virus replication in preclinical models”的研究成果。该研究首先建立了一种全长HEV报告病毒高通量筛选平台，进而发现核苷类似物Bemnifosbuvir（BEM）在HEV感染的多种临床前模型中具有显著的抗病毒效果。BEM是一种靶向病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物前药，此前已在针对丙型肝炎病毒（HCV）和新型冠状病毒等其他RNA病毒的研究中展现出良好的安全性及抗病毒活性。本研究通过建立高效的药物筛选平台，和多种体外及体内感染模型证实了其对HEV的抑制作用。

研究团队基于HEV-3 Kernow-C1 p6株和分裂GFP（Split-GFP）系统，建立了全长HEV报告病毒体系。利用上述筛选体系，研究团队对核苷/核苷类似物文库进行了系统筛选。结果显示，Bemnifosbuvir（BEM）可强效抑制HEV复制，且呈明显的剂量依赖性。研究团队在原代人肝细胞中也验证了BEM的抗病毒效果，BEM处理降低了细胞上清中的HEV基因组拷贝数，免疫荧光染色也证实BEM处理组ORF2阳性细胞灶明显减少。随后，为进一步验证BEM的体内疗效，研究团队利用HEV感染的长爪沙鼠模型进行了体内药效评估。BEM治疗组动物在感染后多个时间点的粪便HEV RNA水平均显著低于对照组，病毒排毒时间明显缩短，并伴随着组织病毒载量降低。联合利巴韦林治疗效果更佳。以上结果证实BEM在体内可有效抑制HEV复制并减轻HEV感染引起的肝脏病理损伤。

综上，本研究通过建立新型HEV荧光报告病毒筛选平台，发现核苷类似物BEM在体外（包括原代人肝细胞）和体内（长爪沙鼠模型）均能强效抑制HEV复制。该药物具有高效低毒、广谱活性、与利巴韦林协同作用、耐药屏障高等多重优势。鉴于BEM已在HCV的III期临床试验中展现出良好的安全性特征，本研究提示未来可在慢性HEV患者中开展临床试验，有望为慢性戊型肝炎带来特异性治疗方案。

德国海德堡大学Viet Loan Dao Thi、51直播-51直播网 病原生物学系王麟和德国波鸿鲁尔大学Eike Steinmann教授为本文通讯作者。海德堡大学胡骏亘、51直播-51直播网 刘天旭和德国波鸿鲁尔大学Mara Klöhn为本文第一作者。该研究的动物实验得到了中国农业科51直播 哈尔滨兽医研究所张贺博士的重要帮助。

全文链接：//gut.bmj.com/content/early/2026/03/05/gutjnl-2025-336714