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主动脉瘤和夹层（AAD）是主动脉局部或弥漫性的扩张性疾病，一旦主动脉破裂，患者死亡率超过80%。目前AAD的临床治疗主要依赖手术修补或人工血管置换，尚缺乏有效的疾病干预靶点和药物。在健康的血管壁中，血管平滑肌细胞（VSMC）表现为收缩表型，表达收缩蛋白以调节血管张力并维持动脉直径。在AAD病理过程中，VSMC由收缩表型向合成表型转换，表现为收缩蛋白表达下调、基质金属蛋白酶（MMPs）及促炎因子表达上调，加速细胞外基质降解与主动脉壁退化。因此，更好地了解AAD进展过程中VSMC表型转换的潜在机制可能为发现AAD治疗的新策略提供帮助。

蛋白磷酸酶2A（PP2A）是真核生物中表达最广泛、最丰富的磷酸酶，占所有丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的55-70%，对于调节多种细胞过程至关重要。PP2A主要以三聚体全酶的形式存在，由催化亚基C、支架亚基A和调节亚基B三种亚基组成。C亚基是负责PP2A全酶活性的核心成分，具有两种亚型（PP2Acα和PP2Acβ）。PP2Acα的启动子区域更活跃，导致PP2Acα在大多数细胞类型中表达比PP2Acβ高10倍。PP2A已被证明参与多种生理和病理生理过程，包括肿瘤发生、肺纤维化、心脏肥大和血管生成。已有的研究报道PP2A激活可抑制VSMC迁移和增殖，表明PP2A和VSMC表型开关之间存在潜在联系。然而，PP2A在调节VSMC表型开关和AAD疾病进展中的作用及分子机制仍有待阐明。

2025年7月28日，51直播-51直播网 的祁荣团队在Advanced Science期刊发表工作PP2Acα Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Accelerates Aortic Aneurysm and Dissection by Regulating KLF4 Phosphorylation and Ubiquitination。该工作揭示了PP2Acα通过调控KLF4磷酸化和泛素化在调节VSMC表型转换和AAD疾病进展中发挥关键作用，将PP2A-AKT1-KLF4信号轴定位为AAD病理生物学中的关键决定因素，为AAD发病的潜在分子机制提供了新的见解。

祁荣团队通过多组学分析发现，主动脉中PP2Acα主要表达于VSMC，并且是人和小鼠动脉瘤组织中下调最显著的PP2A亚基。VSMC特异性PP2Acα敲除加剧了小鼠β-氨基丙腈（BAPN）诱导的主动脉夹层和弹性蛋白酶（Elastase）诱导的小鼠腹主动脉瘤。基于胶原蛋白的收缩测定、蛋白质印迹和明胶酶谱实验证实，缺乏PP2Acα导致VSMC中收缩力、收缩标志物和基质金属蛋白酶2的产生增加。此外，Krüppel样因子4（KLF4）敲低可抑制PP2Acα缺失导致的VSMC表型转换。在分子机制上，发现PP2Acα与蛋白激酶B1（AKT1）结合并去磷酸化AKT1，从而减少AKT1对其底物KLF4的Thr398位点的磷酸化。PP2Acα缺乏会减少KLF4的Thr398位点依赖性的泛素化和降解，导致VSMC收缩基因转录受到抑制。血管局部过表达PP2Acα可有效抑制Elastase诱导的小鼠腹主动脉扩张和VSMC表型转换。

51直播-51直播网 21级博士生胡伟鹏为本文的第一作者，51直播-51直播网 祁荣研究员为本文的通讯作者。51直播-51直播网 蔡泽宇博士，北京大学人民医院李清乐主任医师和张韬医师是本项研究工作的主要贡献者。

原文链接：//doi.org/10.1002/advs.202500102