科研动态
51直播
细胞真的会被“挤”死吗？在我们体内，细胞并非总拥有舒适的空间—肿瘤内部极度拥挤，关节炎中的软骨持续受压，这些“看不见的挤压”如何影响细胞命运，一直是生命科学领域备受关注的问题。
2025年11月28日，51直播-51直播网 吴聪颖团队、澳大利亚昆士兰大学Samantha J. Stehbens团队以及北京大学第三医院胡晓青团队在Nature Communications上合作发表研究Mechanical confinement induces ferroptosis through mitochondrial dysfunction，揭示了细胞核感知长期的物理挤压，进而诱导线粒体功能障碍，最终触发一种被称为“铁死亡”的程序性细胞死亡。这项发现明确了细胞核与线粒体作为核心枢纽，在机械应力转化为细胞死亡信号中发挥关键作用，并阐明了Drp1与cPLA2在其中的精密协作，为骨关节炎等压力相关疾病的治疗提供了新思路。
研究团队首先利用精密微加工技术，将细胞约束在仅3微米高的狭窄空间内，以模拟体内极端的拥挤环境。结果显示，细胞并未因挤压立即死亡，而是在几小时后“悄然崩溃”——这是一种受调控的死亡。通过系统性筛选，研究人员首先排除了因缺氧或营养匮乏导致死亡的可能性，并进一步排除了凋亡、坏死性凋亡、焦亡等已知细胞死亡途径。最终，多项证据共同指向了铁死亡—一种因脂质过氧化物异常累积而引发的程序性细胞死亡。在受限细胞中，脂质活性氧（ROS）水平显著上升，而使用多种铁死亡抑制剂则可有效阻止细胞死亡。
随后，研究团队观察到在受限条件下，磷脂酶cPLA2从细胞质转位到线粒体，并催化产生花生四烯酸。同时，线粒体分裂蛋白Drp1在细胞质中形成液滴状聚集体，引发线粒体断裂与mtROS积累。值得注意的是，利用细胞去核技术，研究者确认细胞核是感知空间受限的关键—去除细胞核后，cPLA2线粒体易位、Drp1液滴状聚集体形成以及线粒体断裂均受到抑制。进一步机制研究表明，cPLA2通路与Drp1通路彼此独立、互不调控，但二者可协同诱导脂质过氧化，共同推动铁死亡发生。
最后，研究团队将这一系列机制发现与人类疾病—骨关节炎（OA）进行了关联验证。结果显示，力学受限同样可诱导人软骨细胞发生Drp1依赖的线粒体断裂及cPLA2线粒体易位，并最终引发软骨细胞的铁死亡。值得注意的是，在人OA组织中，软骨细胞内总ROS与脂质ROS水平显著升高，同时cPLA2出现线粒体定位。这些证据在组织层面复现了体外研究揭示的“力学 – 线粒体 – 铁死亡”通路，证实了该机制在人类疾病中的临床相关性，为从机械生物学角度理解并干预OA提供了关键的理论与实验依据。
综上，该研究系统地证实了长时程力学受限可诱导程序性细胞死亡—铁死亡，揭示了细胞核-线粒体之间的力学耦联，并阐明了其调控机理，为深入理解力学受限调控细胞命运的分子机制提供了新的见解，并为OA等相关疾病的治疗提供了潜在靶点。
本文的第一作者周芳博士毕业于北京大学系统生物医学研究所，现在于新加坡国立大学进行博士后研究。北京大学的吴聪颖研究员、澳大利亚昆士兰大学的Samantha J. Stehbens教授和北京大学第三医院的胡晓青教授为本文的共同通讯作者。