51直播

2025年10月8日，51直播-51直播网梁静研究员联合尚永丰院士团队在Cell Reports杂志上在线发表题为“YEATS4 Reads Histone Crotonylation to Promote Fatty Acid Metabolism and CancerCell Stemness”的研究论文，报道了表观因子YEATS4通过识别组蛋白巴豆酰化（H3K14cr）促进雌激素受体阳性乳腺癌细胞脂肪酸代谢和肿瘤干性的机制，揭示了表观调控与细胞代谢之间内在联系的重要途径，为乳腺癌分型诊断和治疗提供了新的分子靶点。

表观遗传机制与代谢之间的内在联系和整合对于细胞稳态至关重要。组蛋白赖氨酸巴豆酰化（Kcr）作为一种新型组蛋白酰化修饰，在不同物种的基因组中广泛分布。组蛋白Kcr的供体是巴豆酰辅酶A，这是一种主要来源于脂肪酸代谢的代谢中间体。随着细胞内代谢状态的波动，Kcr可受到酶促或非酶促调控。此外，已报道的组蛋白Kcr“阅读器”包括含有YEATS结构域的蛋白质以及具有双PHD结构域的蛋白质。最近有研究表明，YEATS4通过识别H3K27cr介导转录抑制，进而促进结直肠癌进展。此外，两项独立的全基因组关联研究将YEATS4确定为乳腺癌的潜在驱动因子。然而，YEATS4的生物学功能和致癌潜力需要进一步研究。

癌症干细胞（CSC）代表一小群具有自我更新和肿瘤起始能力的癌细胞，是大多数癌症复发和转移的罪魁祸首，具有独特的表观遗传和代谢特征。与非CSC相比，CSC受脂质代谢及其代谢衍生物的强烈影响，其中脂肪酸氧化的改变在乳腺癌CSC 的自我更新中起着至关重要的作用。然而，Kcr和YEATS4 在脂质代谢和CSC生物学中的作用仍有待阐明。

研究者首先检测了YEATS4对不同组蛋白巴豆酰化位点的识别能力。通过表面等离子共振实验检测发现，YEATS4可与多种Kcr修饰结合，其中对H3K14cr的亲和力最高，且强于乙酰化等其他修饰。等温滴定量热实验进一步验证了YEATS4与H3K14cr的特异结合。点突变实验结果显示，YEATS4中的关键残基Y74和W93对识别H3K14cr至关重要，突变后结合能力几乎完全丧失。此外，共免疫沉淀实验证实了YEATS4与H3K14cr的内源性结合。因此，YEATS4是H3K14cr 的特异性“阅读器”（reader），其识别依赖于YEATS4结构域中的关键芳香族残基Y74和W93。

研究者进而在乳腺癌细胞中进行了非靶向代谢组学检测，以探讨YEATS4对细胞代谢的影响。结果显示，YEATS4缺失导致全局代谢景观改变，其中下调代谢物显著富集于超长链脂肪酸β氧化相关通路。研究者进而通过靶向代谢组学分析发现，多种脂肪酸代谢关键产物——包括多种酰基肉碱和脂酰辅酶A在YEATS4敲低细胞中显著下降。研究者进一步整合细胞系及患者转录组和代谢组数据分析发现，YEATS4水平与多种脂肪酸代谢物呈正相关。因此，YEATS4在脂肪酸代谢中发挥重要功能。

研究者接下来通过全基因组范围的CUT&Tag及RNA-seq联合分析，鉴定了YEATS4-H3K14cr的直接调控靶点，证明其激活一系列脂肪酸摄取和代谢相关的靶基因转录，包括CD36、CPT1A和ACOX1。通过构建一系列基因敲低和回补乳腺癌细胞系，研究者从分子、细胞、及动物水平对YEATS4-H3K14cr转录激活脂肪酸摄取和代谢进行了检测及验证，证明YEATS4通过识别H3K14cr促进脂肪酸摄取和代谢，进而增强乳腺癌干性以加速肿瘤进展。研究者进一步对乳腺癌患者数据库及临床样本进行了分析，结果显示，YEATS4在乳腺癌中尤其是ER+亚型频繁扩增及过表达，YEATS4及H3K14cr水平在肿瘤组织中明显高于正常乳腺组织，且二者水平具有显著正相关性。此外，YEATS4高表达与脂肪酸代谢相关基因表达呈正相关，且与ER+亚型及III级乳腺癌患者预后不良具有显著相关性。

综上，本研究发现了YEATS4特异性识别H3K14cr，并揭示了YEATS4是乳腺癌干细胞干性和增殖的前馈表观-遗传代谢回路中的“放大器”。该工作加深了对表观遗传与代谢串扰的理解，也为特异性YEATS4抑制剂在乳腺癌中的潜在应用提供了理论依据。

51直播-51直播网梁静研究员和51直播-51直播网尚永丰院士为该论文的共同通讯作者。51直播-51直播网博士研究生彭子君和已毕业博士生于华婧为本文的共同第一作者。51直播-51直播网已出站博士后王艺宙和北京大学肿瘤医院赵诞研究员为本文做出重要贡献。清华大学51直播李海涛教授和浙江大学转化医学研究院吕志民教授为本研究提供协助。51直播-51直播网病理系柳剑英主任医师为本研究提供技术支持。这项工作受到国家自然科学基金和科技部重点研发计划等基金资助。

原文链接：//www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01171-4