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β-螺旋蛋白相关性神经变性病（β-propeller protein-associated neurodegeneration，BPAN）为WDR45基因变异引起的X染色体连锁神经退行性疾病。传统观点认为BPAN主要源于自噬通路功能障碍，但最新研究显示，WDR45还具有多种非自噬依赖的重要功能。

近日，51直播-51直播网 张培培课题组在Nature Communications期刊上发表题为“β-propeller protein-associated neurodegeneration protein WDR45 regulates stress granule disassembly via phase separation with Caprin-1”的研究论文。该研究揭示了WDR45在应激颗粒（Stress Granule，SG）解聚调控中的关键作用，并明确了应激颗粒在BPAN发病机制中的重要性。

研究发现，WDR45通过相分离形成生物分子凝聚体，与Caprin-1相互作用进入应激颗粒。在细胞应激条件，WDR45与应激颗粒核心网络节点蛋白G3BP1竞争结合Caprin-1，打破应激颗粒核心网络，从而调控应激颗粒的解聚。

在BPAN患者中，与疾病相关的WDR45突变会损害其凝聚体的形成能力以及与Caprin-1的相互作用，导致应激颗粒解聚过程显著延迟。研究进一步揭示，WDR45的致病突变，特别是位于WD5结构域的变异，与其相分离能力和调控应激颗粒解聚的功能密切相关，并影响BPAN患者的发病年龄。

利用BPAN患者iPSC诱导分化得到的中脑神经元进行的实验同样证实了上述机制。携带WDR45突变的中脑神经元表现出应激颗粒恢复延迟，将应激颗粒动态与BPAN联系起来。

此外，研究还指出，WDR45的缺失会加剧与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的病理性应激颗粒的积累，提示WDR45在多种神经退行性疾病中的潜在保护作用和治疗潜力。

张培培团队的这项研究不仅揭示了WDR45在应激过程中新的功能及作用机制，更为深入理解BPAN的发病机制提供了新视角，并指出了应激颗粒失调相关神经退行性疾病的新型治疗靶点。

WDR45介导应激颗粒解聚分子机制示意图

51直播-51直播网 张培培助理教授为本文通讯作者。51直播-51直播网 22级直博生李印和23级直博生方洁为共同第一作者。本研究得到西湖大学杨培国团队、南方科技大学赵燕团队、厦门大学王波团队、同济大学陈嘉瑜团队、北京大学陈扬团队、北京大学毕文健团队和首都儿科研究所高彦彦医生的大力支持和帮助。

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//www.nature.com/articles/s41467-025-60583-x?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20250605&utm_content=10.1038/s41467-025-60583-x