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女性生殖道发育异常是影响女性生殖健康和生育结局的重要医学问题。阴道发育异常是女性生殖道畸形的重要类型之一，可导致经血排出异常、性交困难、不孕及妊娠结局不良等临床问题。尽管近年来在相关疾病的致病因素筛查、临床诊断及干预策略方面已取得一定进展，但其发生发展的分子调控机制仍未完全阐明。围绕雌性生殖道管腔形成与上皮重塑等关键发育过程开展机制研究，对于认识相关疾病的发生基础、推动精准诊断与干预具有重要意义。

近日，51直播-51直播网 、北京大学国际癌症研究院张宏权教授和战军研究员团队在International Journal of Biological Sciences发表题了为“Loss of Frmd5 Inhibits Jak2-Stat3 Signalling Pathway and Impairs Cell Apoptosis During Vagina Luminal Formation in Puberty Mice”的研究论文。该研究以小鼠为研究模型，揭示了含FERM 结构域蛋白 FRMD5 在雌性生殖道发育中的关键作用：FRMD5 通过激活 Jak2-Stat3 信号通路促进阴道上皮细胞凋亡，参与阴道管腔形成过程，为理解女性生殖道发育异常提供了新的分子机制。

张宏权教授领导的团队长期关注FERM家族蛋白在肿瘤及哺乳动物组织器官发育中的作用。此前团队已在 Molecular Psychiatry （2024）发表FRMD5 缺失可导致神经发育异常、突触功能受损及孤独症样行为，提示 FRMD5 在神经系统发育中具有重要调控作用。本项研究进一步表明，FRMD5 除参与神经发育外，也在雌性外生殖系统发育过程中发挥重要作用，拓展了对该蛋白家族生物学功能的认识。

在这项研究中，研究人员通过蛋白互作筛选及体内外功能实验发现，FRMD5作为“脚手架蛋白 ”可同时与 Jak2 和 Stat3 结合，增强二者复合体形成，并促进 Stat3 在 Y705 位点的磷酸化，激活Jak2 - Stat3信号通路，提出FERM家族蛋白是Jak - Stat信号通路激活的重要调节分子的假说。为验证其体内作用，团队构建了泌尿生殖道上皮特异性 Frmd5 条件敲除小鼠模型。结果显示，Frmd5 缺失后，Jak2-Stat3 信号激活显著减弱，阴道上皮细胞凋亡明显受阻，提示阴道管腔形成障碍的关键在于阴道上皮细胞凋亡受阻，导致组织残留。进一步表型分析发现，约 56.7% 的条件敲除雌鼠出现阴道开口不全及阴道纵隔，并伴随不育。分子水平上，促凋亡相关分子表达下调，抗凋亡相关分子表达升高，最终导致阴道中央上皮残留、腔化失败。基于此，研究团队提出了“FRMD5—Jak2-Stat3信号通路—上皮细胞凋亡—阴道管腔形成”的阴道发育调控轴，为女性生殖道发育异常的机制研究提供了新的分子框架，也为相关疾病的机制研究和干预靶点的发现开辟了新方向。

工作模型：FRMD5通过激活Jak2—Stat3信号通路诱导泌尿生殖上皮细胞凋亡从而形成阴道管腔

51直播-51直播网 博士后苏田田（已出站，现为北京大学人民医院妇产科助理研究员）为论文第一作者，在读博士研究生王振斌为本文共同第一作者。51直播-51直播网 、北京大学国际癌症研究院张宏权教授，战军研究员，北京大学人民医院赵丽君副研究员为论文通讯作者。该研究获得国家自然科学基金重点项目、面上项目和青年科学基金项目，国家重点研发计划，北京大学医学部-密歇根大学医51直播 转化与临床研究联合研究所项目，北京大学“医学+X”领航计划关键技术攻关项目，以及北京大学人民医院科研发展基金资助。