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2026年6月15日，51直播-51直播网 刘昭飞团队在Nature Nanotechnology在线发表题为“Nano-enabled spatially selective protein degradation modulates lactate metabolism to potentiate antitumor immunity in liver cancer”的研究论文。团队开发了一种具有肿瘤空间选择性的蛋白降解技术，通过调控肿瘤细胞乳酸代谢重塑免疫微环境，从而增强多种抗肿瘤治疗效果，为肝癌治疗提供了新的研究思路。

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。近年来，靶向治疗和免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但多数晚期患者仍面临疗效有限和耐药等问题。导致治疗疗效不佳的一个重要原因是肿瘤微环境长期处于免疫抑制状态。肿瘤细胞为了维持快速生长，会通过 “Warburg effect”大量产生乳酸，并借助乳酸转运蛋白MCT1和MCT4不断将乳酸排出细胞，导致肿瘤局部环境酸化。越来越多的研究表明，高浓度乳酸不仅会削弱细胞毒性T细胞等抗肿瘤免疫细胞的功能，还会促进免疫抑制细胞聚集，促进肿瘤逃避免疫系统攻击。因此，阻断肿瘤乳酸代谢是提升肿瘤治疗疗效的重要策略之一。然而，MCT1和MCT4不仅存在于肿瘤细胞中，也广泛分布于正常组织以及发挥抗肿瘤作用的免疫细胞。传统药物难以区分这些细胞，易产生全身毒副作用，甚至削弱机体自身的抗肿瘤免疫反应。因此，如何只在肿瘤细胞中抑制乳酸代谢而不影响正常细胞一直是该领域面临的挑战。

针对这一问题，研究团队开发了一种基于溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）的新型聚合物蛋白降解平台。研究发现，膜蛋白CD147在肝癌细胞中高表达，并且是MCT1和MCT4维持功能所必需的伴侣蛋白。研究团队利用肝细胞表面特异表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），设计出能够选择性识别并降解CD147的聚合物。随着CD147被降解，MCT1和MCT4也同步减少，从而有效抑制了乳酸外排，降低了肿瘤微环境中的乳酸积累。在此基础上，团队进一步构建了一种具有酸性微环境响应特性的聚合物体系PARTAC（Polymer-based Acid-Responsive LYTAC）。该系统能够在正常组织中保持稳定，而在肿瘤特有的酸性微环境中释放活性降解分子，实现进入肿瘤后才启动的条件性蛋白降解。通过将肿瘤微环境特征与细胞内化受体识别相结合，实现了蛋白降解过程的空间精准控制。在多个原位肝癌动物模型中，PARTAC显著降低了肿瘤组织中的乳酸水平，缓解了肿瘤微环境酸化状态，并诱导更利于抗肿瘤免疫反应的微环境重塑。研究发现，治疗后肿瘤内细胞毒性T细胞的浸润激活显著增加，而免疫抑制性细胞比例下降，肿瘤生长受到有效抑制。进一步研究表明，该策略还能够显著增强多激酶抑制剂索拉非尼、抗PD-1免疫治疗以及放疗等多种治疗手段的抗肿瘤效果，并表现出良好的安全性。

蛋白降解技术被认为是近年来药物研发领域的重要突破之一，但现有技术普遍缺乏组织和细胞类型选择性，“on-target off-tumor”仍是制约其临床转化的重要因素。本研究通过构建肿瘤微环境响应与受体介导内吞“双重门控”机制，实现了蛋白降解的空间选择性控制，为提高蛋白降解药物的精准性和安全性提供了新策略。这一平台不仅适用于肝癌乳酸代谢调控，其模块化设计还具有较好的拓展潜力。未来有望通过更换靶向模块，实现其他疾病相关蛋白的空间选择性降解，为精准可控蛋白降解药物研发提供新的技术框架。

51直播-51直播网 放射医学系2020级博士研究生杜金鸿为论文的第一作者，刘昭飞教授为论文的通讯作者。该研究得到了51直播-51直播网 和北京大学肿瘤医院多位老师的大力支持。研究工作得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京大学医学部及北京大学肿瘤医院等项目资助。