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侵袭性曲霉病和慢性肺曲霉病每年感染约400万人，致死约200万人，是人类健康的重大威胁。烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是曲霉病的最主要病原菌，在世界卫生组织（WHO）颁布的真菌重点病原体清单中被列为最高级别的严重优先级。烟曲霉通过产生多种次级代谢产物介导真菌致病或适应环境，这些代谢产物也是人们发现新型先导化合物的重要资源。Pseurotin A是烟曲霉产生的一种次级代谢产物，作为毒力因子影响病原菌感染，还具有免疫抑制和抗真菌活性，但其具体生物合成的分子机制尚不清楚。

2026年3月26日，51直播-51直播网 柏林课题组在Small Structures杂志在线发表了题为Mechanistic insights into the biosynthesis of Pseurotin A inAspergillus fumigatus的研究论文，揭示了烟曲霉代谢产物Pseurotin A的生物合成通路中关键聚酮合酶-非核糖体肽合成酶PsoA与双功能酶PsoF的作用机制，为理解真菌次级代谢产物合成与靶向改造提供了基础。

该研究基于Pseurotin A生物合成基因簇与酿酒酵母构建了Pseurotin A的外源代谢产物合成系统（图1a），还通过表达纯化Pseurotin A合成关键催化酶PsoA与PsoF，结合免疫共沉淀、分子排阻色谱、交联质谱等证实PsoF通过FMO结构域与PsoA的NRPS模块直接结合形成复合物发挥功能（图1b）。该研究还利用冷冻电镜解析了PsoA的在Apo状态及与底物结合状态下的高分辨率三维结构（图1c），揭示了PsoA-PKS催化功能的结构基础以及与哺乳动物脂肪酸合成酶FAS的结构保守性。值得注意的是，该研究发现了PsoA酮基合酶结构域（KS）活性位点中存在一个动态环（图1d），其构象变化可调控活性口袋的大小，结合质谱分析推测该区域可能发挥着控制中间产物的甲基化修饰功能（图1e）。这些发现不仅为Pseurotin A生物合成和PKS-NRPS杂合酶的分子机制提供了新的见解，还有助于未来进一步理解烟曲霉感染机制和基于合成生物学策略改造天然产物合成途径。

图1 Pseurotin A生物合成催化酶PsoA与PsoF复合物的结构与活性研究

51直播-51直播网 柏林研究员是本研究论文的独立通讯作者，51直播-51直播网 博士研究生孙雷与游子龙为本文的共同第一作者。北京大学药51直播 马明教授为本研究提供了重要支持与帮助。本研究获得了国家自然科学基金面上项目、重大培育项目、海外优秀青年基金、北京市自然科学基金面上项目等资助。

论文链接：//dx.doi.org/10.1002/sstr.202500830