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2026年10月29日，北京大学医学部51直播 生理学与病理生理学系、血管稳态与重构全国重点实验室周菁课题组，联合北京大学人民医院血管外科张韬课题组及51直播-51直播网 付毅课题组，在国际心血管领域权威学术期刊Circulation Research 在线发表题为“VSMC DDR1 Mechanosensation Aggravates Atherosclerosis via Paracrine Signaling”的研究论文。该研究揭示了血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通过力敏受体DDR1感知慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相关的血管细胞外基质硬化，并通过旁分泌信号促进血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化进展的新机制，为认识CKD相关心血管疾病的发生发展及探索潜在干预靶点提供了新的理论依据。

CKD患者发生心血管疾病的风险显著升高，血管硬化和动脉粥样硬化是其中重要的血管病理改变。CKD可引起血管壁胶原沉积、弹性纤维降解及血管钙化，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）硬度增加。日益增多的研究表明，基质硬化不仅是血管病变的结果，也可作为一种主动的机械刺激，改变血管细胞的功能状态并参与疾病进展。然而，血管细胞如何感知基质硬度变化，又如何将这一机械信号转化为促进动脉粥样硬化的病理性细胞间通讯，仍有待阐明。

周菁团队长期致力于血管机械生物学研究，先后在Bioactive Materials（2022）、Circulation Research（2023）、Nature Communications（2023）和Science Advances（2026）发表系列研究成果，揭示了受体酪氨酸激酶家族成员盘状结构域受体1（discoidin domain receptor 1，DDR1）在血管平滑肌细胞基质硬度感知、血管硬化及内皮细胞血流机械信号转导中的重要作用及相关机制。在此基础上，研究团队进一步聚焦CKD相关血管基质硬化，探究DDR1介导的机械力感知是否参与CKD加速动脉粥样硬化，以及其背后的分子机制。

从血管硬化到动脉粥样硬化：机械信号如何驱动疾病进展？

研究团队构建了CKD合并高脂血症的小鼠动脉粥样硬化模型，结合单细胞RNA测序、整体转录组及蛋白质分泌组学分析，发现CKD促进血管平滑肌细胞由收缩表型向炎症及合成表型转变，并改变其与内皮细胞间的信号通讯。进一步鉴定出血小板反应蛋白1（THBS1）这一关键分泌因子。体外实验表明，基质硬化促进平滑肌细胞THBS1表达与分泌，进而通过旁分泌作用促进内皮炎症激活、白细胞黏附及内皮细胞增殖和迁移。机制研究发现，机械感受受体DDR1是连接基质硬化与THBS1分泌的关键分子。基质硬化促进DDR1寡聚化、自磷酸化及液-液相分离依赖的凝聚体形成，增强其与YWHAE的相互作用，并通过调控转录因子FOXO3的磷酸化状态及核内定位，促进THBS1转录与分泌，由此揭示了DDR1-YWHAE-FOXO3-THBS1机械信号转导通路。平滑肌细胞特异性敲除Ddr1可降低血管THBS1表达，减轻血管硬化及动脉粥样硬化病变，进一步证实该通路在CKD相关血管病变进展中的重要作用。

开发靶向DDR1的干预策略，抑制异常机械信号转导

基于上述机制，研究团队进一步探索了靶向DDR1机械激活的干预策略。团队设计并开发了靶向DDR1的去磷酸化嵌合体DDR1-DEPTAC，通过募集磷酸酶抑制DDR1异常磷酸化及相关凝聚体形成。在动物模型中，该策略有效降低了THBS1表达，并减轻血管硬化和动脉粥样硬化病变。这一结果不仅从干预角度进一步支持了DDR1异常活化在疾病进展中的作用，也为靶向机械感受受体的异常信号转导提供了新的研究思路。

临床研究揭示血浆THBS1与CKD患者颈动脉粥样硬化负担相关

为进一步评估THBS1与CKD相关动脉粥样硬化的临床关联，研究团队联合北京大学人民医院开展了临床研究，纳入182例受试者，检测其血浆THBS1水平，并通过颈动脉超声评估颈动脉粥样硬化负担。结果显示，CKD患者血浆THBS1水平显著升高，并随肾功能恶化呈递增趋势。相关分析进一步发现，血浆THBS1水平与估算肾小球滤过率（eGFR）独立负相关，与血肌酐水平独立正相关。多因素回归分析显示，血浆THBS1水平与颈动脉斑块存在独立关联（OR="2.92，P="0.014），且与斑块负担呈独立正相关。这些临床结果表明，血浆THBS1不仅与CKD严重程度相关，也与患者的颈动脉粥样硬化负担密切相关，有望成为评估CKD相关动脉粥样硬化风险的候选生物标志物，并为进一步探索THBS1在疾病进展中的临床意义提供了依据。

综上，该研究揭示了CKD相关血管基质硬化通过激活平滑肌细胞DDR1机械感受通路，促进THBS1旁分泌信号，进而加重内皮功能障碍和动脉粥样硬化的机制。同时，研究开发了靶向DDR1的去磷酸化嵌合体，为干预异常机械信号、缓解CKD相关血管病变提供了新的思路和潜在靶点。

51直播-51直播网 博士生周爽、北京大学人民医院博士生褚祥宇和51直播-51直播网 本科生张家琦为论文共同第一作者，51直播-51直播网 周菁教授、北京大学人民医院张韬教授及51直播-51直播网 付毅研究员为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、北京大学人民医院研究与发展基金临床研究培育项目等项目的资助。