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       胆固醇是细胞膜的关键组分，其代谢紊乱与心血管疾病、神经退行性疾病及肿瘤等密切相关。溶酶体表面是胆固醇激活mTORC1信号通路的核心场所，但长期以来，胆固醇如何被感知并转化为下游信号的分子机制尚未阐明。LYCHOS（又称GPR155）作为溶酶体膜上特异性胆固醇感受器，此前被证实可响应胆固醇浓度变化并调控mTORC1活性，然而其识别胆固醇浓度结构基础与动态构象变化一直未知。

      2025年7月23日，51直播-51直播网 梁令团队联合孙金鹏教授团队在 Nature Communications 杂志在线发表题为 “Structural insights into cholesterol sensing by the LYCHOS-mTORC1 pathway” 的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术解析了人源LYCHOS在胆固醇及其类似物存在或缺失条件下的六种高分辨率结构，揭示了LYCHOS通过构象变化识别胆固醇浓度并调控mTORC1信号的完整分子机制，为靶向mTORC1通路的选择性药物开发奠定了结构基础。

       研究团队通过单颗粒冷冻电镜解析了LYCHOS在胆固醇类似物CHS结合下的“收缩状态”（contracted state）及CHS缺失时的“扩张状态”（expanded state）（图1）。结构显示，LYCHOS以同源二聚体形式存在，每个单体由17次跨膜螺旋组成，分为通透性结构域（PLD）和GPCR样结构域（GLD）。在胆固醇结合后，GLD向PLD发生刚性旋转，带动跨膜螺旋TM15的胞质端外移，暴露关键酪氨酸残基Tyr551，从而招募复合物GATOR1，解除其对Rag GTP酶的抑制，最终激活mTORC1。

图1：LYCHOS冷冻电镜结构

   进一步功能实验发现，胆固醇结合口袋（CBS1/CBS2）中的Tyr57、Phe50、Phe352等残基突变显著削弱LYCHOS对胆固醇的响应能力；而G702L、G702F、G702M突变则增强了LYCHOS对胆固醇的结合能力（图2）。此外，分子动力学模拟及分子内FlAsH-BRET证实，LYCHOS在胆固醇结合后由扩张状态转变为收缩状态，Tyr551从膜内嵌入状态转变为暴露状态，为GATOR1提供结合位点。

图2：LYCHOS胆固醇结合位点分析

   基于上述结构与功能结果，研究者提出了LYCHOS介导的胆固醇感知与信号转导工作模型（图3）：在胆固醇匮乏时，LYCHOS处于扩张状态，Tyr551埋藏于膜内，GATOR1持续抑制Rag GTP酶，mTORC1失活；当胆固醇富集时，胆固醇分子结合至LYCHOS的CBS1/CBS2位点，诱导GLD向PLD收缩，Tyr551暴露并招募GATOR1，解除其对Rag GTP酶的抑制，mTORC1得以激活并定位于溶酶体表面。

图3：LYCHOS感受胆固醇浓度并调控mTORC1活性的工作模型

       相较于前期发表的LYCHOS冷冻电镜结构研究文章，本研究阐明了LYCHOS感知胆固醇浓度的动态结构基础，并揭示了其构象变化与mTORC1激活之间的直接关联。鉴于mTORC1在衰老、代谢疾病及肿瘤中的关键作用，本研究为开发特异性靶向LYCHOS构象状态的小分子抑制剂提供了理论依据和结构模板，有望实现精准调控mTORC1通路并减少副作用。

       51直播-51直播网 梁令助理教授和孙金鹏教授为本文的共同通讯作者。51直播-51直播网 博士研究生於尚、丁金辉以及博士后王佳乐为本文的共同第一作者。本研究得到了51直播-51直播网 尹玉新教授团队的许多支持和帮助。

   原文链接：//www.nature.com/articles/s41467-025-61966-w