51直播

2026年3月12日，我校51直播 林志强研究员与北京大学第一医院崔一民教授团队共同在PNAS杂志发表了题为“Charge-Reversal Proteolysis Polymers Enable Tissue-Specific STING Degradation in Rheumatoid Arthritis”的研究论文。该研究报道了一种“电荷反转蛋白降解靶向嵌合体（CreTACs）”的智能可编程高分子药物，实现了对STING蛋白的组织特异性精准降解，为类风湿关节炎治疗提供了全新策略。

STING蛋白是驱动类风湿关节炎关节炎症的关键调控分子，然而直接靶向STING面临两大难题：一是人体内STING存在多种变异体，传统药物难以广谱覆盖；二是全身性STING抑制会导致严重的毒副作用。针对上述瓶颈，研究团队创新性地将PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体，可降解不同蛋白突变体）技术与pH响应性药用高分子（具有质子化/去质子化电荷反转功能，可体内高效递送）相融合，实现了对类风湿关节炎病变关节部位STING靶点的“三级精准制导”：1）组织层面精准蓄积：在正常血液循环（pH 7.4）中，CreTACs保持电中性，如同穿着“隐形衣”，避免对健康组织造成损伤；当抵达病变关节（pH 6.5-7.0）时，酸性环境触发其电荷反转，使关节局部蓄积量提高7.5倍；2）细胞层面高效入胞：带正电荷的CreTACs易被带负电的病变滑膜成纤维细胞摄取——这类细胞是关节破坏的核心推手，但传统药物难以进入，在酸性环境下，细胞摄取率高达80%，远超正常条件的50%；3）蛋白层面精准降解：进入细胞后，去质子化的CreTACs通过靶向STING蛋白（质子通道）上高度保守的区域，实现对人类、小鼠、大鼠等多种STING变异体的高效降解，克服了STING种属变异体的难题。相较于临床一线药物甲氨蝶呤（MTX），CreTACs在胶原诱导关节炎小鼠模型中更有效地抑制了滑膜炎症和骨侵蚀，骨侵蚀程度显著降低68%（p < 0.001），且未引起淋巴细胞减少或肝毒性等血液系统不良反应。

传统PROTAC面临体内递送效率低、脱靶毒性高等临床转化瓶颈。CreTACs的设计理念突破了传统PROTAC的局限。CreTACs作为可编程高分子聚合物，不仅具备更强的靶蛋白和E3 连接酶结合亲和力，还可通过多价效应诱导多个靶蛋白凝聚，显著提升降解效率。更重要的是，该策略将“递送”与“降解”功能合二为一，为下一代蛋白降解技术的精准化发展提供了全新范式。

综上，该研究报道了基于电荷反转机制的智能STING降解剂CreTACs，实现了对类风湿关节炎的组织特异性治疗，为克服蛋白靶点的变异体异质性和系统毒性提供了原创性解决方案。这一平台技术不仅为RA治疗带来了新希望，更有望拓展至其他STING驱动的炎症性疾病，并为功能性高分子材料在精准医疗领域的应用开辟新方向。

51直播-51直播网 系统生物医学研究所林志强研究员、北京大学临床药理研究所崔一民教授为该论文的共同通讯作者。北京大学第一医院博士何旭（目前就职于北京大学人民医院），51直播-51直播网 系统生物医学研究所博士后龚礼栋为该论文的共同第一作者。研究由国家自然科学基金、北京市自然科学基金等经费资助。

原文链接：//doi.org/10.1073/pnas.2525897123